Mecanismo de acción

Cannabidiol posee un mecanismo de acción diferente al resto de los antiepilépticos disponibles, constituyendo el primer fármaco de una nueva clase de medicamentos para el tratamiento de la epilepsia.

Los cannabinoides ejercen sus efectos farmacológicos mediante la activación de los receptores específicos de membrana: CB1 y CB2. Los ligandos endógenos de estos receptores se denominan endocannabinoides. Los dos principales fitocannabinoides (sintetizados de forma natural por la planta de cannabis) biológicamente activos, tetrahidrocannabinol (THC) y Cannabidiol (CBD), han sido extensamente estudiados.
En contraste con el THC, Cannabidiol carece de efectos psicoactivos y su capacidad de inducir abuso es mínima. Cannabidiol posee baja afinidad por los receptores CB1 y CB2, siendo su mecanismo de acción antiepiléptico independiente del sistema endocannabinoide.

Se plantean múltiples mecanismos de acción potenciales que generan reducción de la hiperexcitabilidad neuronal, la fisiopatología de base de la epilepsia. La modulación intracelular del Ca++ por los receptores GPR55 (receptor huérfano acoplado a proteínas G) y TRPV1 (receptor vaniloide de potencial transitorio tipo 1), así como la modulación de vías de señalización mediadas por adenosina mediante la inhibición de la recaptación de adenosina (bloqueo del transportador equilibrador de nucleósidos 1 [ENT-1]), parecen desempeñar un papel importante.

Cannabidiol posee un mecanismo de acción antiepiléptico independiente del sistema endocannabinoide

Cannabidiol reduce la hiperexcitabilidad neuronal que presentan los pacientes con epilepsia mediante:

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  La reducción del calcio intracelular por modulación del receptor GPR55 y TRPV1.

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  La inhibición de la recaptación celular de adenosina por el transportador equilibrador de nucleósidos 1 (ENT-1).

Cannabidiol otorga beneficios adicionales por su efecto ansiolítico, antidepresivo y regulador del sueño, al actuar sobre los receptores de serotonina 5-HT1A.

Kanbis^® es un complemento eficaz en el tratamiento de la epilepsia resistente por su acción en el control de las crisis, efecto neuroprotector y por mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

Evidencia científica

El programa de desarrollo clínico de Cannabidiol incluyó cuatro ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, y con grupos paralelos:

• Dos estudios en SD -> GWPCARE1b y GWPCARE2
• Dos estudios en SLG -> GWPCARE3 y GWPCARE4

Además, se dispone de los datos de un estudio de extensión abierto (GWPCARE5) y del programa de uso compasivo (Expanded Access Program) en Estados Unidos.

Estudios clínicos pivotales

Los cuatro ensayos clínicos de fase 3, tuvieron en común las siguientes características:

• Población: niños > 2 años, adolescentes y adultos hasta 55 años, con SD o SLG.

• En conjunto, se evaluaron los datos de más de 700 pacientes.

• Objetivos: evaluación de eficacia y seguridad de Cannabidiol como adyuvante de FAE convencionales de base, en dosis estable.

• Eficacia primaria: reducción porcentual en la frecuencia mensual de un tipo de crisis específica para cada encefalopatía epiléptica del desarrollo (EED), comparando el período de tratamiento con el basal:
  
  Crisis convulsivas en el SD.
  Crisis de caída en el SLG.
  
  
• Determinar la seguridad y tolerabilidad del fármaco

Resultados de eficacia

En los estudios con pacientes con SD:

• En conjunto, la adición de Cannabidiol mostró reducciones significativamente mayores en la frecuencia mediana de crisis convulsivas por mes (38-48%), en comparación con placebo (13-26%). La diferencia entre los grupos con Cannabidiol o placebo alcanzó significación estadística.
• La tasa de respondedores (pacientes con reducción ≥ 50% de las crisis convulsivas) también fue significativamente mayor con Cannabidiol.
• Los pacientes que recibieron Cannabidiol alcanzaron además diferencia significativa en la reducción del total de crisis de todos los tipos, comparados con el grupo placebo.
• Cabe destacar que el 5% de los pacientes tratados con Cannabidiol alcanzaron el 100% de reducción de las crisis convulsivas versus 0% con placebo.
• La eficacia de Cannabidiol fue mayor en el subgrupo que recibió clobazam en forma concomitante.

En los estudios con pacientes con SLG:

• En uso de Cannabidiol se asoció con mejoría estadísticamente significativa y clínicamente trascendente de la frecuencia mediana de crisis de caída por mes (37-44%) en comparación con placebo (17-21%), así como con tasa significativamente mayor de respondedores.
• Además, en ambos estudios resultó significativa la reducción de crisis distintas a las de caída y en total, entre los pacientes que recibieron Cannabidiol versus placebo.
• En el estudio GWPCARE3, los pacientes estaban severamente afectados al inicio: presentaban una mediana de 80 crisis de caída y 160 crisis en total, por mes. El odds ratio (OR) para reducción ≥75% en la frecuencia de crisis de caída frente a placebo fue 12,33 (p < 0.001) y 4,55 (p=0 .03) con Cannabidiol 20 mg/kg/día y 10 mg/kg/día, respectivamente.

Considerando el impacto de este tipo de epilepsias en la calidad de vida de los pacientes y sus familiares/cuidadores, se evaluó la escala Subject/Caregiver Global Impression of Change (S/CGIC) en la última visita de los estudios. El porcentaje de pacientes o cuidadores que informaron mejoría en la escala S/CGIC fue mayor en los grupos con Cannabidiol que con placebo.

No solamente se evidenció una mejoría significativa en el control de las crisis si no también una modificación muy importante en la calidad de vida de los pacientes y sus familiares.

En una reciente publicación, los resultados de los estudios GWPCARE 3 y 4 fueron comparados con los obtenidos históricamente con FAE convencionales, y se presentan en la siguiente figura:

Puede acceder a más información respecto a la eficacia de Cannabidiol en la monografía de Kanbis^®.

Resultados de seguridad

• En general, la solución oral de Cannabidiol fue bien tolerada.
• Los eventos adversos (EA) fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron Cannabidiol (84-93%), pero también fueron frecuentes con placebo (69%-89).
• La mayoría de los EA fueron de intensidad leve o moderada, y transitorios.
• Los EA más frecuentes (> 10% de los pacientes) incluyeron:
  • Somnolencia
  • Disminución del apetito
  • Eventos gastrointestinales
  • Diarrea
  • Vómitos
  • Pirexia
  • Fatiga
• La somnolencia y la sedación fueron más frecuentes con el uso concomitante de clobazam y Cannabidiol.
• La elevación de las transaminasas fue más frecuente en los pacientes que recibían valproato concomitantemente (17%) o valproato y clobazam (23%), y mostró dependencia con la dosis de Cannabidiol.
• La causa más frecuente de discontinuación del tratamiento fue el aumento de las enzimas hepáticas.

Puede acceder a más información respecto a la seguridad de Cannabidiol en la monografía de Kanbis^®.

Estudio de extensión con tratamiento abierto

Al término del tratamiento en los cuatro estudios de fase 3, un total de 264 pacientes con SD y 366 pacientes con SLG continuaron en un estudio de extensión abierto (GWPCARE5) para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de Cannabidiol a largo plazo.

En conjunto, los hallazgos de este estudio confirman que Cannabidiol posee un perfil de seguridad aceptable a largo plazo y que permitió alcanzar reducciones clínicamente relevantes en la frecuencia de las crisis, que se mantienen en el tiempo.

Luego de 48 semanas de tratamiento se evidenciaron los siguientes resultados:

Los EA fueron similares a los descriptos en los estudios de fase 3, de intensidad leve o moderada, y resultando en discontinuación del tratamiento en menos del 10% de los pacientes.

Uso en la práctica clínica

En 2014, la FDA de Estados Unidos autorizó un programa de uso compasivo para facilitar el acceso al Cannabidiol previo a su aprobación. Los datos de seguimiento a más largo plazo (hasta 96 semanas) indicaron que la adición de Cannabidiol redujo las crisis mensuales en un 50% y el total de crisis en un 44%. A las 12 semanas, el porcentaje de pacientes con disminución ≥50%, ≥75% y ≥100% de las crisis motoras fue 53%, 23% y 6%; la correspondiente reducción de las crisis totales fue 46%, 26% y 5%.

La somnolencia y la diarrea fueron los EA más frecuentes. Los datos confirman que Cannabidiol tiene un perfil de seguridad aceptable y eficacia sostenida durante el tratamiento a largo plazo de los pacientes con epilepsia refractaria.

Datos del seguimiento de Cannabidiol en el escenario del mundo real en niños y adultos con SD y SLG indican que la combinación con este medicamento redujo las crisis mensuales en un 50% demostrando eficacia sostenida a lo largo del tiempo.

El Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) recientemente publicó una guía sobre el uso de cannabis medicinal en el tratamiento de la epilepsia, donde recomiendan Cannabidiol como adyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de Dravet para pacientes ≥ 2 años.

Kanbis^® es una nueva alternativa terapéutica, efectiva y segura, para pacientes con SLG y SD resistente al tratamiento.

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  La Ley 27.350 “Uso Medicinal de la Planta de Cannabis y sus Derivados” sancionada en marzo de 2017, y sus recientes normas complementarias, el Decreto Reglamentario 883/2020 y la Resolución 654/2021, tienen por objeto “establecer un marco regulatorio para la investigación médica y científica del uso medicinal, terapéutico y/o paliativo de la planta Cannabis y sus derivados, garantizando y promoviendo el cuidado integral de la salud”.
  El Decreto Reglamentario manifiesta en el artículo 7° que “Los y las pacientes que tuvieren indicación médica para el uso de la planta de Cannabis y sus derivados podrán adquirir especialidades medicinales elaboradas en el país, importar especialidades medicinales debidamente registradas por la autoridad sanitaria o adquirir formulaciones magistrales elaboradas por farmacias autorizadas u otras presentaciones que en el futuro se establezcan”. Adicionalmente, aclara que “Aquellas personas que, además, no posean cobertura de salud y obra social, tienen derecho a acceder en forma gratuita, conforme la presente Reglamentación”.

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  En 2017, la ANMAT publicó un Informe ultrarrápido de evaluación de tecnología sanitaria relativo a cannabinoides y epilepsia. Dicho Informe se basó en una revisión sistemática de la literatura disponible a la fecha y concluyó con la fuerte recomendación a favor del uso de Cannabidiol en el síndrome de Dravet, utilizando formulaciones manufacturadas con garantía de calidad.

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  Como expresa el mismo Informe: “La relativa facilidad en la obtención del aceite artesanal, en ningún caso debe hacer suponer que su elaboración sin control pueda asegurar la provisión adecuada del principio activo CBD a la población.
  Los riesgos incluyen: la imposibilidad técnica de asegurar manufactura apropiada, composición precisa y dosis entregada, tipo de cultivo adecuado y previsible de la planta, ausencia de contaminantes y otras tantas variables aleatorias, que atentan contra cualquier intento terapéutico que pueda considerarse eficaz y seguro.”